1. NS5A-полиморфизм, или когда эффективная схема неэффективна

Появление противовирусных препаратов прямого действия в последние годы открыло новые возможности в лечении хронического гепатита С. Они значительно увеличивают эффективность  терапии, предоставляя пациентам шанс полного излечения. С другой стороны и требования, предъявляемые к новым препаратам, безусловно, стали жестче. Идеально, когда новые схемы изучены и их эффективность подтверждена в реальной клинической практике, когда их безопасность сравнима с безопасностью плацебо, когда их прием не сопровождается опасными межлекарственными взаимодействиями. И, конечно, новые препараты должны быть эффективны почти в 100% случаев независимо от исходных характеристик пациента.

Однако, далеко не все существующие на данный момент противовирусные препараты отвечают этим строгим требованиям. Чтобы понять, почему не всегда удается достичь высокой эффективности, необходимо вспомнить строение и размножение вируса гепатита С. Вирус состоит из молекулы РНК и белковой оболочки. В клетке человека с РНК вируса считывается информация, и из ее строительного материала синтезируется полипептид, от которого сначала отщепляются структурные белки и протеаза NS3/4A. Исходный полипептид становится короче и его дальнейшее расщепление возможно только с помощью образовавшейся протеазы NS3/4A. Первыми одобренными к применению противовирусными препаратами прямого действия, доказавшими свою эффективность в лечении ХВГ С, стали именно ингибиторы NS3/4A. Блокируя дальнейшее расщепление полипептида  протеазой NS3/4A, они останавливают копирование вирусной РНК [1].

Современная концепция лечения противовирусными препаратами прямого действия включает в себя одновременное ингибирование нескольких из мишеней жизненного цикла вируса:  NS3/4A, NS5А, NS5B, что выражается в высокой эффективности лечения, но в части случаев недостижимой. Почему же? От комбинации NS3/4A и NS5А у пациентов с ХВГ С можно ожидать большой частоты достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО), но в исследованиях у пациентов с генотипом 1b был зафиксирован УВО 83% [2]. Дальнейший анализ позволил выделить группу пациентов, у которых частота достижения УВО составила и того меньше. Оказалось, что у ряда пациентов с одинаковым генотипом вируса, существуют мутации, наличие которых существенно снижает эффективность лечения. Так, исходный полиморфизм гена NS5A встречался у 30% пациентов и привел к снижению частоты УВО до 44% [3], что сравнимо с эффективностью двойной терапии пегилированным интерфероном  и рибавирином [4]. Наличие исходных мутаций гена NS5A вируса гепатита С  не только значительно уменьшает эффективность ингибитора NS5A, но и приводит к появлению штаммов с длительно не проходящей резистентностью к NS5A-ингибитору [5]. Вирус гепатита С, резистентный к ингибиторам NS5A, сохраняется и остается доминантным на протяжении многих лет, возможно, пожизненно после неудачного лечения ингибиторами протеазы NS5A [5,6]. Так, сохранение резистентного ВГС наблюдалось в течение 103-170 недель после окончания приема ингибитора NS5A и неудачи лечения [3].
На данный момент нет однозначных данных о распространенности полиморфизма NS5A в популяции. По данным исследований частота встречаемости полиморфизма NS5A может составлять от 12,2% до 30% наивных пациентов с генотипом 1b  [3,7,8].

Возникает вопрос, каким образом можно избежать формирования длительной резистентности вируса гепатита С? Скорее всего, у пациента необходимо исключить наличие исходных мутаций NS5A путем проведения дополнительных, затратных исследований перед началом терапии. В связи с обозначенными выше фактами, необходимо тщательно подходить к выбору комбинации препаратов.
Прежде всего следует учитывать наличие предполагаемых комбинаций в рекомендациях по лечению ХВГ С.

Комбинация ингибитор NS5A (например, даклатасвир) с ингибитором NS3/4A (например, асунапревир) не включена в международные рекомендации лечения больных с ХВГ С  [5,9].

Возможной тактикой может стать использование препаратов, эффективность которых не зависит от наличия исходных мутаций вируса гепатита С, не формирующих резистентных штаммов ВГС в случае неудачи лечения.

De Francesco, R., Tomei, L., Altamura, S., Summa, V. & Migliaccio, G Approaching a new era for hepatitis C virus therapy: inhibitors of the NS3-4A serine protease and the NS5B RNA-dependent RNA polymerase. Antiviral Res 2003. 58, 1–16.

Mannset al. Lancet. 2014 Nov 1;384(9954):1597-605.

Yoshimi et al. J Med Virol. 2015 May 8. doi: 10.1002/jmv.24255.

McHutchisonet al. N EnglJ Med. 2009 Aug 6;361(6):580-93.

EASL Recommendationson Treatment of Hepatitis C 2015; http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2015

McPhee et al. Hepatology2013;58:902–911;

McPheeet al. AdvTher. 2015 Jul 9. [Epubahead of print

Paolucci et al. Virology Journal 2013, 10:355

AASLD/IDSA. HCV Guidance Panel Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus.Hepatology. 2015 Sep;62(3):932-54. doi: 10.1002/hep.27950. Epub 2015 Aug 4.

PHRU/NO/0915/0005

 

2. Цирроз печени, как одно из осложнений HCV- инфекции

Цирроз печени является мировой проблемой здравоохранения. В подавляющем большинстве случаев диагноз «цирроз печени» служит показанием для госпитализации и составляет значительную часть смертности в структуре заболеваний печени. Распространенность цирроза печени в США составляет только 0,15% населения, что является косвенным свидетельством недооценки клинической симптоматики цирроза. Приблизительно в 1% случаев цирроз становится находкой при аутопсии. В европейских странах распространенность цирроза печени такая же как в США; а в большинстве азиатских и африканских стран эти показатели значительно выше. Причины развития цирроза печени во многом зависят от страны проживания. Так в западных странах ведущими причинами цирроза печени являются злоупотребление алкоголем, хроническая HCV-инфекция. В Японии, например, HCV- инфекция имеет широкое распространение и считается основной причиной цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз печени развивается у 25% пациентов с хронической HCV-инфекцией в течение 20 лет (1,2). Факторами риска развития цирроза являются инфицирование в пожилом возрасте, мужской пол, злоупотребление алкоголем, иммунодефицит: а также поздняя диагностика HCV-инфекции.

Хорошо известно, что у большинства больных с хронической HCV – инфекцией физикальные признаки поражения печени практически отсутствуют. Клинические проявления в виде утомляемости, нерезко выраженной слабости отмечаются только у 6 % пациентов (3). Внепеченочные проявления HCV- инфекции многочисленны. В первую очередь ранними признаками HCV- инфекции могут служить различные кожные проявления: крапивница, кожный зуд, тромбоцитопеническая пурпура, псориаз. Наиболее распространенным и тесно связана с HCV-инфекцией - смешанная криоглобулинемия. Менее определенная связь с HCV наблюдается у больных с системным васкулитом.

При развитии цирроза печени у пациентов с HCV-инфекцией появляются явно выраженные клинические проявления в виде астении, дефицита массы тела, телеангиоэктазий, расширенной капиллярной сети на лице, пальмарной эритемы. У мужчин- гинекомастия, атрофия яичек, выпадение волос. У женщин происходит нарушение менструального цикла. Реже развивается контрактура Дюпюитрена, ринофима. У 79 % пациентов выявляются увеличение печени, у 34 % - спленомегалия, а у 30 % появляются другие признаки хронического поражения печени(4). При лабораторных исследованиях можно увидеть повышение активности трансаминаз, особенно- АлАТ, стойкое повышение этих показателей отмечается лишь у 25 % пациентов с циррозом печени (5). При длительном наблюдение за пациентами практически у 40 % лиц с циррозом находят повышение активности трансаминаз, особенно АлАТ, а в ряде случаев этот показатель соответствует степени выраженности воспалительного процесса в печени.(6). Однако не рекомендуется рассматривать этот показатель, как диагностический, и тем более учитывать его при контроле качества проводимой терапии.

Для проведения объективной оценки степени цирроза печени необходимо учитывать гистологические исследования ткани печени. При их трактовке дается количественная градация воспалительной активности , изменений в портальном тракте, перипортальной зоне и дольках , но нет учета специфических особенностей воспаления различных отделов печеночной дольки. С другой стороны степень фиброза является объективным фактором, который необходимо учитывать при оценке прогноза заболевания и определении дальнейшей тактики терапии. С этой целью была разработана шкала для оценки степени фиброза. Наиболее удобна шкала Метавир , которая дает возможность оценить 5 степеней фиброза, Этой шкалой удобно пользоваться при проведении клинических исследований, в случае необходимости оценить динамику морфологических исследований и т.д.

Прогрессирование поражения печени может проявиться развитием печеночно-клеточной недостаточности, декомпенсацией в виде асцита, кровотечений из расширенных вен пищевода. Асцит развивается в 48 % случаев: кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода у 22 % ( 4). Тактика терапии в ранний период цирроза печени основывается на применении мочегонных средств, при развитии кровотечения у больных требует применения эндоскопических методов. При наблюдении за этой группой пациентов в первые три года показана высокая летальность - 33 % ( 7). В связи с этим пациентам при появлении асцита и варикозно-расширенных вен ставится вопрос о трансплантации печени. 50% выполненных трансплантаций печени в США составляют пересадки при декомпенсации хронической HCV-инфекции с развитием цирроза печени. (8). 

Литература :
1. Yano, M., et al.,. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology. 1996;23:1334-40. 
2. Takahashi, M., et al.,. Natural course of chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 1993;88:240-3.
3. Shoeman M.N.,Lidlle,Bilous M/ et al Chronic- non A,non B hepatitis: lack of correlation between biochemical and effects of immunosuppressive therapy on disease progression //AustN.Z.J.Med.-1990.-Vol.20.-P.56-62. 4. Fattovich G.,Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients / / Gastroenterology.-1997.- Vol.112.-P.463-472. 5. Tong M.J., EL-Farra N.S.,Reikes A.R. et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C // N. Engl.J.Med.-1995-Vol.332.-P.1463-1466. 6. Alter M.J. The detection , transmission ,and outcome of hepatitis C virus infection//Infect. Agends.Dis.-1993-Vol.2.-P.155-166. 7. Salero F.,Borroni G., Moser P. et al. Survival and prognostic factors of cirrhotic patients with ascites / / Am .J. Gastronterol .-1993.-Vol.88.-P.514-519. 8. Snowberg N., Chinnakotla S., Peatie J.et al.Accuracy of surveillance for detection of hepatocellular carcinoma in patients referred for liver transplantation (Abstract) / / Gastroenterologia.-2005. 
 
PHRU/HEP/0115/0001

 

3. Вирусный гепатит С. О заболевании.

Вирусный гепатит С (HCV- инфекция) – является широко распространенным заболеванием. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) около 3% населения всего земного шара инфицировано вирусом гепатита С ( 1,2)

Распространенность и заболеваемость острыми вирусными гепатитами в мире сохраняется на высоких цифрах и составляет приблизительно 2,7 мл человек (3). Высока распространенность вирусных гепатитов и на территориях Египта, Турции, других странах Восточного региона. На территории РФ заболеваемость вирусными гепатитами сохраняется на значительных цифрах и преимущественно, за счет хронических вирусных гепатитов. Так с 2008 года заболеваемость хроническими вирусными гепатитами держится на высоких цифрах и составляет 30-40 %. Исследования ученых показали, что в 50 % случаев острый гепатит С переходит в хронический (4,5). Известно, что в мире более 170 миллионов человек страдают хроническим вирусным гепатитом С. У каждого из них имеется риск развития цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Прогрессирование хронической HCV - инфекции происходит медленно и переходит в терминальную стадию заболевания в течение продолжительного периода времени. Этот период, как правило, составляет 10-30 лет.
Сохраняется  высокая летальность и среди пациентов с хронической HCV-инфекцией. Так в США, при анализе всех летальных исходов (проведен анализ 22 млн. историй болезни, лиц с ВГС с летальным исходом за 9 лет) смертность от ВГС составила 4,58 смертей на 100 000 человек в год (6). Экономическое бремя вирусных гепатитов также не внушает оптимизма. Так, в США эта цифра составляют более $ 600 млн. долларов в год (7).

Современный взгляд на этиологию вирусного гепатита С

Вирус гепатита С является РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к семейству Flaviviridae. В это же семейство входят: вирус желтой лихорадки, лихорадки Денге, лихорадки Западного Нила.
Все представители этого семейства состоят из плюс-цепи РНК, заключенной в небольшую оболочку. Размер вирусной частицы составляет 30-80 нм. Геном представлен линейной цепью РНК и состоит из 9600 нуклеотидов. HCV в период репликации может давать начало 10 триллионам новых вирусных частиц ежедневно.HCV является гетерогенным вирусом. Выделяют 7 генетических групп (генотипов) HCV среди которых выделяют отдельные субтипы вируса. Прототипными субтипами являются; генотип 1- подтипы 1а( HCV-1),1b( HCV-J); генотип 2- подтипы: 2а (HCVJ6), 2b (HCVJ8); генотип 3 –подтипы 3a (HCV-N7L1), 3k (HCV-JK049). Генотип 4-подтипы 4a (HCV-ED43), 4d (HCV-24) генотип 5-подтипы 5a (HCV-EBH1480). Генотип 6-подтипы 6a (HCV-EUHK2),6g (HCV-JK046). Генотип 7- подтипы 7a (HCVQC-69). (8).

В популяции доминируют 1, 2 и 3 генотипы. На территории Российской Федерации доминирующими являются генотипы 1a и 1b. Эти же генотипы вируса гепатита С., являются и наиболее распространенными в странах Европы, Северной Америке и Японии. Генотип 3 является эндемичным для стран Юго-Восточной Азии, но в последние годы этот генотип циркулирует в странах с преобладанием 1 генотипа. Вирионы HCV в процессе болезни, из-за несовершенства механизма репликации вируса подвергаются мутации.(9,10).

Эпидемиология

Источником инфекция всегда является больной острым или хроническим гепатитом С. Преимущественные пути передачи вируса гепатита С. является парентеральный и половой пути. В течение долгих лет основной путь передачи HCV- инфекции был парентеральный, связанный с переливанием крови или ее заменителей. В настоящее время риски заражения практически сведены к нулю. С 1990 года делается скрининг донорской крови на наличие антитела к HCV. По данным CDC риск заражения составляет менее 1 случая на 103. 000 перелитой крови, а при использовании для скрининга молекулярно-генетических методов скрининг-исследования риск инфицирования резко уменьшается и составляет 1 случай на 230 000 переливаний крови (11). Существуют риски инфицирования HCV, связанные с оказанием медицинской помощи и проведением гемодиализа, аккопунктуре, трансплантацией органов, и в первую очередь, проведенную до 1992 года.

В большинстве развитых стран появление новых случаев заражения HCV связано с внутривенным применением наркотиков, использованием наркоманами нестерильных игл, применение психотропных средств. Сохраняется риск заражения HCV и в профессиональной среде медицинских работников и может происходить при случайных уколах, порезах, любых манипуляциях, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова, если манипуляции проводились инфицированным медицинским инструментам.

Инфицирование вирусом гепатита С может происходить при пользовании услугами салонов-парикмахерских (педикюр, маникюр, татуировки). Менее значим половой путь передачи HCV. Актуален и вертикальный путь передачи, от инфицированной матери к ребенку, при этом риск заражения серопозитивной матерью в среднем составляет 2 %. Бытовой путь передачи занимает незначительное место в структуре всех известных путей инфицирования, но контакты в быту, сопровождающиеся использованием предметов, контаминированных кровью больного вероятны ( общая зубная щетка, маникюрные принадлежности, бритвы и т.д.)

Патогенез

Патогенез HCV –инфекции изучен недостаточно полно. При попадании HCV в кровь и гепатоциты происходит репликация вируса. Из факторов, участвующие в адгезии важно выделить молекулы межклеточной адгезии дендритных клеток 3-захватывающего неинтегрина и молекулы межклеточной адгезии печени и лимфатических узлов 3-захватывающего интегрина. В процессах адгезии вируса принимают участие CD81, выполняющие роль корецептеров и действующие вместе с другими, пока не изученными до конца факторами. Аналогично оказалось, что ЛПНП участвуют в процессе внедрения HCV в клетку. После адгезии и слияния липидной оболочки вируса и плазматической мембраны HCV проникает в клетку. Механизм повреждения гепатоцитов связан как с прямым цитопатическим действием вируса, так и иммуноопосредованным цитолизом, вызываемым цитотоксическими Т-лимфоцитами. Доказана возможность репликации вируса в мононуклеарах. До настоящего времени не было известно, по какой причине организм не избавляется от HCV. В эксперименте на животных показано, что механизм инактивации вируса или даже временное исчезновение HCV- инфекции связаны с внутрипеченочным иммунным ответом, характеризующимся повышенной эксрессией генов, индуцируемых гамма-интерфероном.
Показано, что прогрессированию патологического процесса в печени способствуют и неиммуннологические факторы, такие как жировая инфильтрация печени, стеатоз и резистентность к инсулину. Так, например, у пациентов инфицированных 3 генотипов вируса гепатита С стеатоз и рези-стентность к инсулину в основном обусловлены цитопатическими действием вируса. В то время, как при инфекции вызванной 1 генотипом жировая инфильтрация в основном развивается под влиянием факторов хозяина и особенно, вследствие резистентности к инсулину. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих звеньев иммуннопатогенеза пока не раскрыты.

1. Thomas DL, Astemdorski J, Rai RM, et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA. 2000;284(4):450-6.
2. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends. Semin Liver Dis. 2000;20(1):1-16.
3. Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology. 2002;36(5 Suppl 1):30-4. Kenny-Walsh E. Irish Hepatology Research Group. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. N Engl J Med. 1999;340(16):1228-33.
5. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology. 2000;32(1):91-6.
6. Ly KN, Xing J, Klevens RM, Jiles RB, Ward JW, Holmberg SD. The increasing burden of mortality from viral hepatitis in the United States between 1999 and 2007. Ann Intern Med. 2012;156(4):271-8.
7. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, Lindsay K, Bodenheimer HC Jr, Perrillo RP, et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med. 1989;321(22):1501-6.
8. Simmonds P., Becher P., Collett M.S. et. al. Family Flaviviridae // In: Virus Taxonomy: Ninth report of the International Committee on taxonomy of viruses / Eds. A.M.Q. King, M.J. Adams, E.B. Carstens, E.J. Lefkowitz. – Elsevier Science, 2011. – P.1003-1020.
9. Львов Д. К., Самохвалов Е. И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопр. вирусол. – 1997. – № 4. – С. 157–161.
10. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C virus. Hepatology. 1997;26:62-5.
11. Kleinman SH, Strong DM, Caglioti S, Wright DJ, et al. Detection of HIV-1 and HCV infections among antibody-negative blood donors by nucleic acid-amplification testing. N Engl J Med. 2004;351(8):760-8.
12. Dienstag JL. Non-A, non-B hepatitis I. Recognition, epidemiology, and clinical features. Gastroenterology. 1983;85:439-62.
13. Esteban JI, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features, and prevention. Prog Liver Dis. 1992;10:253-82.
14. Mutimer D, Shaw J, Neuderger J, et al. Failure tj incriminate hepatitis B, hepatitis C, and hepatitis E viruses in the aetiology of fulminant non-A, non-B hepatitis. Gut. 1995;36:433-6.
15. Schoeman MN, Bilous M, et al. Chronic non-A, non-B hepatitis: lack of correlation between biochemical and morphological activity, and effects of immunosuppressive therapy on disease progression. Aust N Z J Med. 1990;20:56-62.
17. Tong MJ, EL-Farra NS, Reikes AR, et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med. 1995;322:1463-6.
18. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997;112:463-72.
19. Alter MJ. The detection, transmission and outcome of hepatitis C virus infection. InfectAgentsDis. 1993;2:155-66.
20. Инфекционные болезни. Национальное руководство под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова, «ГЕОТАР-Медиа», 1031 с.
21. Barrera J, Prancis B, Ercilla G, et al. Improved detection of anti-HCV in post-transfusion hepatitis by a third- generation ELISA. Vox Sang. 1995;68:15-8.
22. Vrielink H, Reesink HW, van den Burg PJ, et al. Performance of the generations of anti-hepatitis C virus enzyme linked immunosorbant assays in donors and patients. Transfusion. 1997;37:845-84.
23. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus. Hepatology. 1995;21:570-83.
24. Bukh J, Miller RH, Purcell RH. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. Semin Liver Dis. 1995;15:41-63.
PHRU/HEP/1214/0006

 

4. Клиническая картина гепатита С

Клиническая картина острого вирусного гепатита С

Гепатит С характеризуется низкой клинической манифестностью и чаще протекает бессимптомно. Это относится как к острому гепатиту, так и к хроническому гепатиту С. Продолжительность инкубационного периода наиболее характерного для гепатита С составляет в среднем 7-8 недель. Практически у 80 % больных продолжительность инкубационного периода составляет 5-12 недель. Заподозрить ВГС можно, при исследовании крови и определении аминотрансфераз, в 75% случаев у больных повышается значения АлАТ , практически в 15 раз по сравнению с нормой. Клинические проявления заболевания не являются специфичными и выражены слабо. Однако у ряда пациентов можно определить наличие гриппоподобно синдрома, характерного преимущественно для вирусного гепатита А . У части пациентов отмечаются миалгии, артралгии, повышенная утомляемость, временами слабость, боли в животе, снижение апатита. Заболевание может протекать с развитием желтухи. При этом наиболее часто желтуха возникает при выраженных клинических проявлениях болезни,. Продолжительность острого гепатита С варьирует и составляет в среднем 1 мес, но может достигать и 3 месяцев. В редких случаях развивается печеночно-клеточная недостаточность.

Клиническая картина хронического вирусного гепатита С

Частота формирования хронических форм, по данным литературы, колеблется и составляет от 50 до 90 %. В большинстве своем хронический вирусный гепатит С протекает бессимптомно, и только у части пациентов которая составляет около 6 % удается выявить клинические проявления заболевания. Больные могут предъявлять жалобы на слабость, снижение аппетита, тошноту. Возможно присоединение миалгий и артралгий, реже отмечается зуд кожи. Мнения ученых по вопросу прогрессирования HCV-неоднозначны. Это объясняется недостаточными наблюдениями за клиническими проявлениями, низкими темпами прогрессирования HCV- инфекции, а также отсутствием клинических симптомов заболевания, что само по себе является тревожным сигналом.

Активность печеночных ферментов у пациентов с хроническим ВГС обычно повышается незначительно. Только у 25 % пациентов отмечается повышение активности АлАТ более чем в два раза. Стойкое повышение АлАТ наблюдается только у 26 % больных. Часть пациентов имеет эпизодическое повышение печеночных ферментов. Учитывая сказанное, рассматривать АлАТ , как обязательный маркер прогрессирования HCV- инфекции достаточно сложно. Только увеличение в 10 раз показателя АлАТ можно рассматривать, как свидетельство ступенчатого некроза гепатоцитов. Большинство больных с биохимически измененными трансаминазами имеют долго имеют благоприятное течение болезни, в печени при это отмечается слабо выраженная воспалительная реакция, минимальный фиброз. Только спустя 20 лет после инфицирования развивается гепатоцеллюлярная карцинома, по последним данным до 1-5%. У 30 % больных происходит прогрессирование заболевания с развитием цирроза печени, который может явиться причиной смерти.

Внепеченочные проявления HCV-инфекции составляют от 30 до 75 %. Эти проявления могут носит иммунноопосредованный характер и проявляться в виде : смешанной криоглобулинемии, красного плоского лишая, поздней кожной порфирии, пальмарной эритемы, контрактуры Дюпюитрена,идиопатическойя тромбоцитопенической пурпуры ,мембранопролиферативного гломерулонефрита. У пациентов с хронической HCV- инфекцией могут иметь место аутоиммунные проявления и развиться синдром Рейно, Шегрена, некротический васкулит, Неходжкинская лимфома.

Диагностика HCV- инфекции

Скрининговые исследования крови на наличие антител к вирусу гепатита С методом ИФА являются высокочувствительными исследованием, который позволяет выявить антитела, сразу к нескольким антигенам вируса. Равнозначным методом диагностики является метод иммуноблотинга (RIBA), основанного на применении рекомбинантного антигена, этот метод позволяет исключить ложноположительный результат, но применяется редко. Эти методы позволяют убедиться врачу, есть ли антитела к HCV . Современные тест-системы позволяют выявить антитела на 7-8 неделе , после инфицирования.

Окончательная верификация диагноза и контроль противовирусной терапии осуществляется с помощью ПЦР и позволяет выявить РНК вируса. Количественные методы исследования РНК вируса определяют клиренс РНК после завершения противовирусной терапии. Этот метод позволяет производить мониторинг РНК вируса. Большинство методик, применяемых для количественного определения РНК вируса имели относительно низкую чувствительность и определяли 1000-2000 копий в мл , а также не были стандартизированны. Применяемые в настоящее время тест-системы, основанные на ОТ-ПЦР, стандартизированны, более просты в использовании и имеют эталоны для контроля.

Генотипирование вируса гепатита С

Вирус гепатита С отличается значительной гетерогенностью. В напстоящее время для определения генотипа вируса применяется метод обратной гибридизации олигонуклеотидных зондов. Генотип HCV существенно влияет на эффективность проводимой противирусной терапии, уточнение генотипа позволяет правильно подобрать препараты. Добиться эрадикации вируса гепатита С удается не во всех случаях, примерно у половины больных, даже леченных при хронической HCV-инфекции .

Профилактика

Специфическая профилактика вирусного гепатита С на сегодняшний день отсутствует. Выраженная изменчивость генома вируса гепатита С не дает возможность создать эффективную вакцину. Поэтому существуют только меры неспецифической профилактики HCV-инфекции , как и других гепатитов. Все профилактические мероприятия направлены на предупреждение заражения HCV в .медицинских учреждениях, а также в учреждениях немедицинского профиля, борьба с наркоманией, работа с населением , информирование о путях заражения ВГС. После госпитализации проводят заключительную дезинфекцию помещения, где находился больной.
1. Thomas DL, Astemdorski J, Rai RM, et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA. 2000;284(4):450-6.
2. Wasley A, Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends. Semin Liver Dis. 2000;20(1):1-16.
3. Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology. 2002;36(5 Suppl 1):30-4. Kenny-Walsh E. Irish Hepatology Research Group. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. N Engl J Med. 1999;340(16):1228-33.
5. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology. 2000;32(1):91-6.
6. Ly KN, Xing J, Klevens RM, Jiles RB, Ward JW, Holmberg SD. The increasing burden of mortality from viral hepatitis in the United States between 1999 and 2007. Ann Intern Med. 2012;156(4):271-8.
7. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, Lindsay K, Bodenheimer HC Jr, Perrillo RP, et al. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med. 1989;321(22):1501-6.
8. Simmonds P., Becher P., Collett M.S. et. al. Family Flaviviridae // In: Virus Taxonomy: Ninth report of the International Committee on taxonomy of viruses / Eds. A.M.Q. King, M.J. Adams, E.B. Carstens, E.J. Lefkowitz. – Elsevier Science, 2011. – P.1003-1020.
9. Львов Д. К., Самохвалов Е. И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопр. вирусол. – 1997. – № 4. – С. 157–161.
10. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C virus. Hepatology. 1997;26:62-5.
11. Kleinman SH, Strong DM, Caglioti S, Wright DJ, et al. Detection of HIV-1 and HCV infections among antibody-negative blood donors by nucleic acid-amplification testing. N Engl J Med. 2004;351(8):760-8.
12. Dienstag JL. Non-A, non-B hepatitis I. Recognition, epidemiology, and clinical features. Gastroenterology. 1983;85:439-62.
13. Esteban JI, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features, and prevention. Prog Liver Dis. 1992;10:253-82.
14. Mutimer D, Shaw J, Neuderger J, et al. Failure tj incriminate hepatitis B, hepatitis C, and hepatitis E viruses in the aetiology of fulminant non-A, non-B hepatitis. Gut. 1995;36:433-6.
15. Schoeman MN, Bilous M, et al. Chronic non-A, non-B hepatitis: lack of correlation between biochemical and morphological activity, and effects of immunosuppressive therapy on disease progression. Aust N Z J Med. 1990;20:56-62.
17. Tong MJ, EL-Farra NS, Reikes AR, et al. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med. 1995;322:1463-6.
18. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997;112:463-72.
19. Alter MJ. The detection, transmission and outcome of hepatitis C virus infection. InfectAgentsDis. 1993;2:155-66.
20. Инфекционные болезни. Национальное руководство под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова, «ГЕОТАР-Медиа», 1031 с.
21. Barrera J, Prancis B, Ercilla G, et al. Improved detection of anti-HCV in post-transfusion hepatitis by a third- generation ELISA. Vox Sang. 1995;68:15-8.
22. Vrielink H, Reesink HW, van den Burg PJ, et al. Performance of the generations of anti-hepatitis C virus enzyme linked immunosorbant assays in donors and patients. Transfusion. 1997;37:845-84.
23. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus. Hepatology. 1995;21:570-83.
24. Bukh J, Miller RH, Purcell RH. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. Semin Liver Dis. 1995;15:41-63.

PHRU/HEP/1214/0006

 

5. Влияние расовой принадлежности пациентов с хронической HCV - инфекцией на прогрессирование цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)

Hashem B. El-Serag MD, MSHS, Jennifer Kramer, PhD, ZhigangDuan, MS, FasihaKanwal MD,
MSHSDisclosures, Am J Gastroenterol. 2014;109(9):1427-1435.

Расовая принадлежность пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV-инфекция) и проживающих в США, определяет риски развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. В предшествующих исследованиях, которые проводились в небольшой выборке, было определено влияние расовой принадлежности пациентов с вирусным гепатитом С на риск возникновения цирроза и ГЦК с учетом демографических, клинических и вирусологических факторов.

В период с 2000 до 2009 г. на базе военного госпиталя были проведены исследования и изучены истории болезни пациентов с подтвержденным диагнозом «хронический вирусный гепатит С» в стадии репликации с лабораторно подтвержденной виремией. Все пациенты были обязательно обследованы однократно в течение года. Наблюдение за больными с целью выявления признаков цирроза и ГЦК продолжалось до начала 2010 г. Для определения влияния расовой принадлежности на риск возникновения цирроза печени и ГЦК была использована пропорциональная модель исследования с учетом всех рисков с поправкой на возраст пациентов, пол, срок службы (в исследование вошли участники Первой и Второй мировой войн, Вьетнамской войны), а также сочетанную ВИЧ- и HBV-инфекцию. Принимали во внимание: индекс массы тела, применение противовирусной терапии, отдельно выделялись группы лиц, злоупотребляющие алкоголем, имеющие такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет.

Всего под наблюдением находилось 149 пациентов с хронической HCV-инфекцией в стадии репликации. Из них 56,3 % принадлежали к белой расе, не живущие в Латинской Америке, 36,1 % были афроамериканцами, 6,0 % – латиноамериканцами и 1,6 % принадлежали к другим расовым группам. Наблюдение за пациентами проходило в течение 5,2 лет. У 13 пациентов был диагностирован цирроз печени и у 3 – ГЦК. Выходцы из Латинской Америки имели высокую степень риска развития цирроза и ГЦК, что составило 28,8 и 7,8 % случаев соответственно, тогда как среди афроамериканцев эти показатели были значительно ниже: 13,3 и 3,9 % случаев соответственно; среди представителей белой расы риски составили соответственно 21,6 и 4,7 %. Были выявлены различия у представителей белой расы, афроамериканцев и выходцев из Латинской Америки в прогрессировании ВИЧ-инфекции: 2,1, 2,5 и 6,0 % случаев соответственно. Внутри этих групп генотип 1 вируса гепатита С был зарегистрирован в 50,0, 50,6 и 64,2 % случаев соответственно. Ожирение наблюдали в 28,0, 25,4 и 30,9 % случаев соответственно, сахарный диабет – у 8,7, 16,1 и 16,1 % соответственно. У представителей белой расы, афроамериканцев, выходцев из Латинской Америки не проводилась противовирусная терапия в 81,1, 89,6 и 82,1 % случаев соответственно. Во всех группах наблюдения учитывалась поправка на различия демографических и клинических факторов, однако не изменились коэффициенты, показывающие достоверные различия в наблюдаемых группах. По сравнению с представителями белой расы латиноамериканцы имели более высокий риск развития цирроза (относительный риск составил 1,28, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) = 1,21–1,37) и ГЦК (1,61, 95 %-ный ДИ = 1,44–1,80). В отличие от них афроамериканцы имели более низкий риск развития цирроза (относительный риск составил 0,58, 95%-ный ДИ = 0,55–0,60) и ГЦК (0,77, 95%-ный ДИ = 0,71–0,83) по сравнению с представителями белой расы.

Таким образом, латиноамериканцы с хронической HCV-инфекцией имеют значительно более высокий риск развития цирроза печени и ГЦК, в то время как у афроамериканцев риск развития цирроза и ГЦК значительно ниже, чем у представителей белой расы. Эти связи сохранялись даже с учетом следующих факторов: генотипа вируса гепатита С, проведенного лечения, индекса массы тела, наличия сопутствующих заболеваний (сахарного диабета).

PHRU/HEP/1214/0003

6. Старый добрый аспирин обладает протективным антифибротическим действием

Dr. Jiang, Dr. Popov, Dr. Kuliopulos
The Liver Meeting 2014: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Abstract 449, presentedNovember 8, 2014; abstract 778, presentedNovember 9, 2014

Нужно ли удивляться тому, что лекарства всегда остаются лекарственными препаратами? Последние исследования показали, что аспирин, успешно применяемый в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и обладающий противовоспалительным эффектом, имеет и протективное действие, предотвращая развитие фиброза печени, особенно у лиц с хроническими заболеваниями печени и высоким риском развития цирроза.
«Аспирин обладает антифибротическим действием, при его применении стабилизируется клиническое состояние пациентов с фиброзом, что может быть доказано проспективными рандомизированными исследованиями аспирина и других антикоагулянтов», – заявил д-р Гордон Джанганг на симпозиуме гепатологов в 2014 г. В настоящее время проводятся рандомизированные исследования 14 000 взрослых пациентов различных групп и изучается протективное антифибротическое действие аспирина.

Представители Национального института здравоохранения и Службы по контролю за питанием США обратили внимание на взаимосвязь между применением аспирина, ибупрофена и степенью фиброза печени. Степень фиброза устанавливалась четырьмя стандартными неинвазивными методами.

Были проведены исследования действия аспирина у пациентов с вирусными гепатитами, жировой болезнью печени и у лиц, злоупотребляющих алкоголем. В дальнейшем будет изучен протективный антифибротический эффект аспирина у пациентов с высоким риском развития фиброза.

В четырех случаях при применении аспирина был зарегистрирован низкий протективный антифибротический эффект, тогда как применение ибупрофена не оказывало протективного антифибротического действия. Подобная картина наблюдалась у пациентов как с хроническими заболеваниями печени (носителей вирусного гепатита B или C, злоупотребляющих алкоголем более чем 5 раз в день или пациентов с подозрением на неалкогольный стеатоз), так и без них.

«У пациентов с болезнями печени или риском развития болезней печени по сравнению с группой пациентов без рисков было отмечено пятикратное увеличение влияния аспирина на степень фиброза печени. Этот факт показывает, что протективный антифибротический эффект аспирина выше у пациентов с хроническими поражениями печени», – констатировал ученый Ю. Попов, ассистент профессора израильского диагностического медицинского центра.

Ученые признают, что дизайн исследования был ограничен и имел место факт ограничения продолжительности применения аспирина до 1 месяца, а для научного обоснования протективного фибротического эффекта аспирина требуются другие сроки. Ученые полагают, что аспирин имеет более высокий антиагрегантный, чем противовоспалительный, эффект, что, возможно, положительно влияет на уменьшение фиброза.

Поддержка исследований имела ограниченный характер, и попытки найти доказательства активации тромбоцитов на фоне применения аспирина и уменьшения степени фиброза печени носят пока экспериментальный характер.

Однако д-р Ю. Попов утверждает, что применение аспирина в низких антитромболитических дозах в течение длительного времени предотвращает развитие фиброза в экспериментальной биологической модели.

«Применяемые сильные антиагреганты, такие как клопидогрел (Плавикс), прасугрел (Эффиент) и другие препараты, также могут иметь антифибротический эффект, возможно, более сильный», – сказал Э. Кулиопулов, профессор биомедицинской школы в Бостоне. Такие исследования не представляют большой сложности. Далее профессор Кулиопулов сообщил, что ученые продолжают изучать активность тромбоцитов и их роль в развитии начальной стадии фиброза, и разрешить этот вопрос, вероятно, поможет более глубокое изучение фактора активации тромбоцитов.

PHRU/HEP/1214/0002

 

7. Индикация ядерного антигена вируса гепатита С является надежным доказательством острой HCV-инфекции

By Will Boggs MD
October 29, 2014, Clin Infect Dis 2014.

Исследования, проведенные учеными из Нью-Йорка, показали, что выявление ядерного антигена вируса гепатита С является быстрым и экономически эффективным методом диагностики острого вирусного гепатита С. «Ядерный антиген вируса гепатита С необходимо исследовать в случае подозрения на острый вирусный гепатит С или изменения функции печени и появления клинических признаков поражения печени», – пишет д-р Фиора, госпиталь Брикстон. Если ядерный антиген вируса гепатита С не находят, это исследование является надежным и исключает острую HCV-инфекцию. Поэтому можно экономить на всех дорогостоящих исследованиях, которые делаются населению в рутинной практике.

Лучшей рекомендацией для лиц c подозрением на HCV-инфекцию является количественное исследование РНК HCV методом ПЦР в обратной транскрипции. Но это исследование дорогостоящее, отнимает много времени и требует передовых навыков и высокотехнологичного оборудования.

Диагностическое определение ядерного антигена HCV является менее затратным и трудоемким по сравнению с ОТ ПЦР. Среди 15 обследованных на HCV установлено, что острый вирусный гепатит С подтвержден обнаружением ядерного антигена HCV в 100 % случаев. Проведенные исследования показали, что не было ни одного ложноположительного результата. Однако важно отметить, что в двух случаях ответ трудно было интерпретировать. В первом случае исследование было повторено в динамике, и результат был отрицательным. Во втором проводилось дополнительное исследование крови методом ОТ ПЦР, и результат был положительным. Специфичность метода определения ядерного антигена HCV расценена как 100%-ная. Диагностическая значимость составила 88 %. Для сравнения: результат анализа антител к HCV методом ИФА был положительным только у 9 из 15 обследуемых. Чувствительность этого метода составила 60 %. Сероконверсия у ряда пациентов наступала только на 112-й день.
Экономисты подсчитали, что в случае использования определения ядерного антигена для диагностики HCV-инфекции больницы экономили бы около $ 8 160 на тесте ОТ ПЦР и сэкономленные деньги, $ 3 118, пускали бы на оплату труда работников.

Доктор Кресвелл заявил, что преимущество определения ядерного антигена HCV в том, что стоимость этого исследования составляет 1/5 стоимости исследования методом ПЦР; это значительно экономит лабораторное время, и появляется возможность достижения результатов в тот же день.
В настоящее время национальному руководству даны рекомендации, которые будут рассмотрены в качестве неотъемлемой части стандарта определения ядерного антигена вируса гепатита С, что станет алгоритмом скрининга для острой инфекции HCV.

Доктор Кресвелл добавил, что индикация HCV методом ПЦР по-прежнему будет необходима для подтверждения острой HCV-инфекции после положительного теста для определения ядерного антигена ВГС. Этот метод необходим для динамики исследования на предмет спонтанного разрешения инфекции или для получения ответа при лечении для определения вирусной нагрузки, если есть основания опасаться хронической HCV-инфекции, когда HCV-антиген отрицательный (когда чувствительность при определении основного антигена HCV-инфекции уменьшается, ниже 625 МЕ/мл).

Тем не менее, сообщает д-р Тильман, в большинстве случаев виремия является достаточно высокой при остром гепатите С, и следует повторить тест на определение РНК HCV, даже если он был отрицательным. Таким образом, повышается вероятность не пропустить ни одного случая острого вирусного гепатита С с низкой вирусной нагрузкой в начальной фазе острой HCV-инфекции.

Определение ядерного антигена HCV также может быть использовано для скрининга хронического гепатита, так как имеется небольшое число людей с необычайно низкой вирусной нагрузкой (<10 000 МЕ/мл). Таким образом, если повышена активность печеночных ферментов и нет положительного ответа при исследовании на основной антиген, ядерный антиген HCV, необходимо проведение исследования крови на РНК HCV.
PHRU/HEP/1214/0005

 

8. Клинические особенности цирроза у женщин

M. Allen, J. E. Hay. AlimentPharmacolTher. 2014;40(10):1146-1154.
Анализ клинических особенностей цирроза у мужчин и женщин позволит решить проблемы регулирования рождаемости, беременности и контрацепции в данной популяции пациентов.

В доступных источниках литературы был проведен поиск при помощи ключевых слов «цирроз», «хроническое заболевание печени», перекрестных ссылок с конкретными заболеваниями печени, а также таких терминов, как «рак», «гепатоцеллюлярная карцинома», «курение», «трансплантация печени», «метаболическое заболевание кости», «фертильность», «беременность» и «контрацепция».

Результаты исследования показали, что состояние пременопаузы является защитным для пациенток с HCV-инфекцией и безалкогольным стеатогепатитом. Однако курение, особенно в сочетании с алкоголем, является сильным фактором риска развития цирроза печени и злокачественных опухолей у женщин с хроническими заболеваниями печени по сравнению с мужчинами, хотя они менее склонны, чем мужчины, к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Женщины с циррозом печени имеют больше остеопенических заболеваний костей, чем мужчины, им требуется активное лечение. Успешная беременность возможна при хорошо компенсированном циррозе с умеренной портальной гипертензией, хотя заболеваемость и смертность матери и плода выше, чем в общей популяции. Материнский риск коррелирует с тяжестью заболевания печени и определяется в основном кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. Выбор контрацепции при компенсированном циррозе печени, как правило, такой же, как для населения в целом. Женщины с циррозом печени находятся в невыгодном положении по нынешней системе распределения донорских органов, основанной на шкале MELD, по крайней мере из-за размеров тела.

Таким образом, ведение пациенток с хроническими заболеваниями печени является уникальным и требует обязательного наблюдения, учета риска развития осложнений, возможности развития беременности и вынашивания и рождения ребенка.

 

Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции

CacoubP1, GragnaniL2, ComarmondC3, ZignegoAL2. Dig Liver Dis. 2014 Nov 8. pii: S1590-8658(14)00729-4. doi: 10.1016/j.dld.2014.10.005.

Пациенты с HCV-инфекцией, как известно, подвержены риску развития таких осложнений, как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Тем не менее, статистические данные по заболеваемости и смертности при HCV-инфекции сильно занижены в связи с тем, что нет полного учета хронической HCV-инфекции, особенно в случаях доминирования внепеченочных проявлений. Наблюдения показали, что у 74 % пациентов с утратой трудоспособности имели место многочисленные внепеченочные проявления. При анализе этих проявлений у преобладающего большинства пациентов имелась HCV-инфекция, у другой группы пациентов имелись аутоиммунные и/или лимфопролиферативные заболевания (криоглобулинемия, лимфомы). В настоящее время стало известно, что другие подтипы вируса гепатита С ассоциированы с поражениями сердечно-сосудистой, мочевыделительной системы, метаболическими нарушениями и поражениями ЦНС.

Авторами был проведен анализ основных внепеченочных клинических проявлений у большой когорты пациентов, некоторые из этих проявлений имели аутоиммунную и/или лимфопролиферативную природу, у других менее ясна роль иммунных механизмов. Таким образом, хроническая HCV-инфекция, вызывающая тяжелую патологию со стороны печени, должна быть проанализирована и с другой стороны как многогранное системное заболевание, приводящее к тяжелым прямым и косвенным поражениям. Точный учет внепеченочных проявлений такого системного заболевания значительно увеличит бремя HCV-инфекции. Еще раз подчеркивается потребность в эффективных мерах по ликвидации этого заболевания.

PHRU/HEP/1214/0011

 

Лучшая проверка теории – практика
Золотой стандарт для идеальной группы пациентов

Рандомизированные клинические исследования (РКИ) считаются «золотым стандартом» изучения действия лекарственных препаратов, т.к. позволяют установить связь между применением данного вида терапии и исходами (1). Дизайн и критерии участия пациентов в таких исследованиях направлены на выявление минимального эффекта препарата и, по возможности, обнаружения отличий от контрольной группы. По сути, пациенты, включенные в РКИ, находятся в несколько искусственных условиях без существенного влияния множества дополнительных факторов, потенциально нивелирующих эффекты изучаемого вещества.

В РКИ используется жесткий дизайн, который подчинен задаче выяснить, каковы в среднем польза и риск строго стандартизованной терапии в отобранной группе пациентов (1). Но именно строгий отбор пациентов и стандартизация всех условий, сопутствующих применению изучаемого препарата или схемы лечения в РКИ, отличает этот формат от реальной клинической практики. Любые отклонения исходных характеристик пациентов (например, сопутствующие заболевания) от «желаемого» пациента с единственный исследуемым заболеванием, нарушения правил приема препаратов, лекарственные взаимодействия могут сказаться на эффективности схемы лечения, в связи с чем участие таких пациентов в РКИ ограничено критериями исключения. Чем больше размер исследования и больше факторов, способных повлиять на терапию, тем ближе заключение к выводам, которые дает реальная клиническая практика. Поскольку преимущества и ограничения РКИ хорошо известны, то для выявления фактической эффективности лечебных вмешательств необходимы наблюдательные исследования или исследования реальной клинической практики (Real World Evidence).

С поправкой на реальность

В наблюдательных исследованиях могут быть получены данные по эффективности, отличающиеся от данных РКИ. Но именно они покажут фактический эффект терапевтического вмешательства с применением определенного лекарства, который был достигнут в сотнях клиник по всему миру (1,2).
Даже если по препарату было проведено достаточно много РКИ, наблюдательные исследования могут принести важные для практики уточнения. Так, например, выяснилось, что по таким широко назначаемым препаратами, как целекоксиб, симвастатин, в РКИ включали меньше женщин и пожилых. А это означает, по крайней мере, иную фармакокинетику и иной профиль безопасности (2).
Уязвимым моментом является то, что критерии включения и исключения пациентов в РКИ предопределяют специфические условия для действия изучаемого препаратам. Ведь по критериям исключения изначально ограничено участие пациентов с продвинутой стадией заболевания, с невысокой вероятностью ответа, невысокой комплаентностью, клинически значимыми сопутствующими заболеваниями и сопутствующей терапией. В то же время пациенты, которые вошли в РКИ, получают априори неимоверно качественный медицинский сервис и индивидуальный надзор, который был бы желателен и в реальной практике, но мало достижим (3).

Борьба за соблюдение предписанного режима терапии

В аналитической работе, подготовленной в 2013 году американской исследовательской группой, включавшей помимо инфекционистов и гастроэнтерологов, также психиатров, изучались различия между данными клинических исследований и ожиданиями от высокой эффективности терапии. Авторы высказали предположение, что повторить высокий процент успешности лечения, продемонстрированный в РКИ, в системе здравоохранении будет невероятно сложно (4).

Например, по данным РКИ на фоне лечения пегинтерфероном в сочетании с рибавирином частота УВО при гепатите С генотипа 1 составляет около 40% (5), тогда как в практике этот показатель не достиг и 25% (6). Несоответствие может быть объяснено разницей в исходных характеристиках пациентов. В РКИ оценивается результат у как можно более однородной группы пациентов, а на практике - у пациентов с коморбидностью, сопутствующей терапией, с преобладанием другого возраста или пола, минимальным контролем за выполнением предписаний врача. Как следствие, приверженность и эффективность терапии становятся под угрозу.

В новых схемах терапии вирусного гепатита С, в т.ч. включающих только три противовирусных препарата прямого действия и не содержащих интерферона, анонсируются практически 100% эффект, что конечно выглядит привлекательно. Какие же исследования позволили придти к таким обнадеживающим выводам? Доказательной базой послужили РКИ, в которых участвовали пациенты, изначально комплаентные (согласно критериям участия протокола КИ); большинство пациентов (65-75% согласно результатам исследований) имели только начальную стадию фиброза (F0-F1) печени (7-11).. А как ранее было показано, с прогрессированием стадии фиброза снижается ответ на противовирусную терапию (5). Кроме того, в дизайне исследований были предусмотрены строгие критерии исключения, включая клинически значимые сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию (7-11). Сколько в

Вашей практике пациентов, удовлетворяющих этим жестким параметрам, у которых вероятно будут воспроизведены подобные результаты?

Большая часть больных гепатитом С в России – трудоспособные и молодые. В реальной практике показано, что именно у молодых пациентов с гепатитом приверженность терапии ниже, чем у возрастных пациентов (12). Насколько Вы уверены в соблюдении строгого режима приема Вашими пациентами, в высокой приверженности терапии?

Согласно данным наблюдательного исследования с участием 1860 пациентов в реальной практике лечения (двойная терапия) гепатита С максимальная (100%) приверженность не достигается более чем у половины пациентов (38% пациентов). Интересной находкой в исследовании был также тот факт, что врачи переоценивают приверженность своих пациентов на 20-30% (13).

Влияет ли частота приема на соблюдение режима приема препаратов? Как показала реальная клиническая практика, приверженность зависит от частоты приема препаратов: двухкратный прием (в частности прием, рекомендованный для трехкомпонентной безинтерфероновой схемы) приводит к заметному снижению приверженности лечению на 11-20% по сравнению с однократным приемом независимо от заболевания (14-16). Следует иметь в виду, что в схеме двухкратного приема препаратов достаточно пропуска трех доз, чтобы показатель комплаентности опустился уже до 95%. Однократная схема приема препарата  может быть предпочтительнее.

Влияние кратности приема, также как и пола, возраста, сопутствующих заболеваний с наилучшей наглядностью проявляется в наблюдательных исследованиях, данные которых в свое время обязательно становятся доступными врачам. Практики получают информацию о достигнутых результатах лечения в реальных условиях, в т.ч. на «тяжелых», гетерогенных пациентах с коморбидностью. Основываясь на выводах наблюдательных исследований, корректирующих результаты РКИ, можно действительно прогнозировать эффективность терапии для конкретного «неидеального» больного.

Для врача, как для профессионала и эксперта, очень важно иметь информацию о возможностях терапии гепатита С. При выборе схемы лечения с двухкратным или с однократным приемом, с данными только из РКИ или подтвержденной эффективностью в реальной практике, во главе прежде всего должны стоять интересы пациента и результаты лечения.

Литература

1. Nallamotthu B.K. et al. Circulation. 2008;118:1294-1303
2. Martin K. et al. Br J Clin Pharmacol. 2003; 57: 86-92
3. Singal A.G. et al. Clinical and Translation Gastroenterology 2 (45), doi:10.1038/ctg 2013. Просьба проверить особо
4. North C.S. et al. General Hospital Psychiatry. 2013; 35: 122-128
5. McHutchison J.G. et al. N Engl J of Med 2009; 361:580-93
6. Kramer J.R. et al. J of Hepatology 2012; 56:320-325
7. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603.
8. Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370:1983-92.
9. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-14.
10. Andreone P, et al. Gastroenterology. 2014;147:359-65.
11. Hézode C, et al. Lancet. 2015 March 30.
12. Vlerken et al. Digestive and Liver Disease 2015; 47(7). DOI: 10.1016/j.dld.2015.03.024
13. Marcellin P. et al. Liver International 2011; 516-524
14. Wells et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111:206-220
15. Malmenäs et al. Cl Therapeutics 2013; 35: 795-807
16. Valente et al. Transplantation Proceedings 2013; 45:1273-1275